Резистентность к тиреоидным гормонам: синдром патологии, тотальная резистентность, лечение

Рћ. Баккер, Р’.Рњ. Версинга Амстердам (Нидерланды) Division of Endocrinology, Academic Medical Centre, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands Thyroid international 3 — 2001

Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания переводчика отмечены *)

ВВЕДЕН�Е

В ряде случаев в клинической практике встречаются пациенты, у которых можно видеть симптомы напоминающие таковые при гипотиреозе или тиреотоксикозе в сочетании с противоречивыми результатами гормонального исследования: у них, несмотря на повышенный уровень Т4, может не выявляться подавления уровня ТТГ, а в ряде случаев он оказывается даже слегка повышен. Эту парадоксальную ситуацию может объяснять множество причин. Одними из них являются ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза и резистентность к тиреоидным гормонам (РТГ). В этом обзоре мы обсудим последнюю патологию. В основе патогенеза РТГ лежит снижение чувствительности тканей к тиреоидным гормонам. Снижение чувствительности к тиреоидным гормонам гипофиза приводит к нарушению отрицательной обратной связи регуляции функции щитовидной железы (рис. 1), которое приводит к усилению продукции ТТТ несмотря на нормальный уровень Т4. Как будет показано дальше, нарушение чувствительности к тиреоидным гормонам связано с мутацией b-изоформы рецептора тиреоидных гормонов, что сопровождается снижением аффинности рецептора. Все это может приводить не только к появлению симптомов гипотиреоза, но и у некоторых пациентов, к развитию ряда симптомов тиреотоксикоза, в первую очередь тахикардии.

В норме окончательные эффекты тиреоидных гормонов на тканевом уровне обусловлены изменением экспрессии Т3-чувствительных генов (T3-responsive genes) и синтеза их продуктов.

Например, увеличение уровня холестерина ЛПНП, которое обнаруживается при гипотиреозе, может быть связано со снижением экспрессии гена рецептора ЛПНП. Этот ген чувствителен к тиреоидным гормонам.

Эффекты гормонов щитовидной железы опосредованы ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (TR), которые существуют как минимум в 4 изоформах (рис. 2).

TR  являются членами так называемого семейства ядерных рецепторов, к которому, кроме того, относятся рецепторы стероидных гормонов, витамина Д и ретиноевой кислоты.

Эти рецепторы изменяют эксперссию генов Р·Р° счет связывания СЃРѕ специфическими элементами ДНК, которые обозначаются как тиреоид-чувствительные элементы (TRE — thyroid response elements) Рё локализованы РІ промоторном регионе Рў3-чувствительных генов. TR РјРѕРіСѓС‚ вступать РІ эту СЃРІСЏР·СЊ РІ РІРёРґРµ гомодимера (РґРІР° идентичных мономера) или гетеродимера (РґРІР° разных мономера). Выделяют три активные формы TR, Р° именно TRa1, TRb1 Рё TRb2, которые связывают Рў3 Рё РѕРґРЅР° неактивная — TRa2, которая РЅРµ связывает Рў3. Р’СЃРµ РѕРЅРё являются производными РґРІСѓС… различных генов, которые локализуются РЅР° хромосомах 17 Рё 3 соответственно Рё РїРѕ-разному экспрессируются РІ различных тканях (СЂРёСЃ. 2). РљСЂРѕРјРµ того, TR РјРѕРіСѓС‚ связываться СЃ различными TRE, РІ СЂСЏРґРµ случаев РІ специфических комбинациях, что свидетельствует Рѕ наличии большого числа специфических регуляторных эффектов РЅР° различные функции. Это объясняет тот факт, что TR (после связывания СЃ Рў3) может как активировать гены (например, ген рецептора ЛПНП), так Рё ингибировать РёС…. Примером подавления активности генов может быть отрицательная обратная СЃРІСЏР·СЊ продукции РўРўР“ Рё тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ, РєРѕРіРґР° связанные СЃ лигандом тиреоидные РіРѕСЂРјРѕРЅС‹ присоединяются Рє специфическому TRE генов a- Рё b-субъединицы РўРўР“, что РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє подавлению активности этих генов.

Рецепторы тиреоидных гормонов являются уникальными представителями своего семейства в том плане, что они могут изменять экспрессию генов как при наличии лиганда, так и без него.

Это связано с тем, что TR может связываться с TRE при отсутствии гормона. В последнем случае TRE инициирует так называемый белок корепрессор, который подавляет активность гена.

Среди корепрессоров в настоящее время известны такие соединения как N-CoR и SMRT [Zhang и Lazar, 2000].

В присутствии тиреоидных гормонов рецепторный гомодимер освобождает корепрессор, после чего распадается на мономеры.

Связанный с лигандом рецепторный мономер образует гетеродимер с ретиноевым Х рецептором (RXR) и, несмотря на то, что присоединяется к тому же TRE, благодаря другим конформационным изменениям, он приобретает способность инициировать коактиватор, который в свою очередь, значительно усиливает транскрипцию ряда генов (рис. 3). К настоящему времени описано несколько коактиваторов TR, в частности SRC-1 и TIF2/GRIP1 [Zhang и Lazar, 2000]. 

Недавно были охарактеризованы три пространственные структуры рецепторов тиреоидных гормонов [Wagner, 1995].

После этого стало очевидным, что тиреоидные гормоны в результате взаимодействия с рецепторами оказываются глубоко «запакованы» в глубине их молекулы и что последние несколько молекул аминокислот рецепторного белка (двенадцатая спираль) действуют как своего рода крышка, которая закрывает «ящик» куда попал гормон. Результаты этих исследований кроме того показали, что «закрытие крышки» необходимо для конформационного формирования связывающего участка, к которому присоединяется коактиватор.

Источник: http://thyronet.rusmedserv.com/spetsialistam/zhurnal/archiv/2001g/3/Rezistentnost_k_tireoidnym_gormonam.html?page=1

Периферический гипотиреоз

Периферический гипотиреоз – патологическое состояние, обусловленное отсутствием чувствительности тканей организма к тиреоидиным гормонам. При нормальном эндокринном статусе клиническая картина заболевания отсутствует. Дальнейшее развитие болезни и нарушение гормонального фона приводят к появлению симптомов гипотиреоза. Генерализованная форма проявляется снижением умственных способностей, низким ростом. Диагностика основывается на определении уровня Т3, Т4, ТТГ, АТТ-рТТГ в сыворотке крови. Лечение проводится при развитии клинического гипотиреоза и заключается в совместном назначении препаратов Т3, Т4.

Периферический гипотиреоз (тканевой, транспортный) — эндокринное заболевание, при котором нарушается транспорт или метаболизм гормонов щитовидной железы в тканях организма.

Термин «гипотиреоз» и его классификация были впервые введены в середине ХХ века на Международном конгрессе социалистических стран по проблеме эндемического зоба в Болгарии.

В практической эндокринологии выделяют первичный (поражение щитовидной железы), вторичный (нарушение в работе аденогипофиза) и тканевой гипотиреоз. Последний встречается крайне редко. Заболевание носит наследственный характер и в 75% случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Периферический гипотиреоз

Этиопатогенез заболевания окончательно не установлен. Предполагают, что отсутствие чувствительности периферических тканей к гормонам щитовидной железы обусловлено мутацией рецепторов трийодтиронина (Т3) и тетрайодтиронина (Т4).

Дефекты аллелей лежат в основе формирования генерализованной резистентности, которая влечет за собой серьезные аномалии внутренних органов, костно-суставной системы. В норме в системе гипофиз — щитовидная железа эндокринная функция работает по принципу «обратной связи».

При повышении в крови уровня гормонов, секретируемых щитовидной железой, уменьшается выработка тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом и наоборот. Этот принцип обеспечивает поддержание гомеостаза. При резистентности в анализе крови наблюдается пониженное содержание Т4, Т3 и нормальный уровень ТТГ.

У пациентов, страдающих периферическим гипотиреозом, не отмечается патологии со стороны гипоталамо-гипофизарной системы и щитовидной железы. Существует гипотеза, что заболевание формируется за счет нарушения трансформации тироксина в биологически активную форму – трийодтиронин в периферических тканях.

Клиническая картина болезни зависит от распространенности процесса. В большинстве случаев патология не имеет четкой симптоматики, т. к. у больных долгое время может наблюдаться эутиреоз.

При генерализованной форме отмечается снижение интеллекта, умственная отсталость, эмоциональная тупость, нарушение внимания. Для пациентов характерны низкий рост, развитие глухонемоты.

Описаны случаи развития периферического гипотиреоза при пониженном уровне тиреоидных гормонов в сыворотке крови и нормальном значении ТТГ. Отмечается отечность, увеличение веса, сухость и снижение тургора кожи. Больные имеют желтоватый или персиковый цвет лица.

Прогрессирование заболевания наряду с ожирением и нарушением липидного обмена приводит к развитию ишемической болезни сердца, атеросклероза сосудов, которые вызывают инфаркт и инсульт.

При периферическом гипотиреозе отсутствие лечения и своевременной диагностики вызывает критическое снижение уровня тиреоидных гормонов и развитие комы. Угнетается сознание, падает температура тела, нарастает одышка и сердечная недостаточность. Возникает анурия, нарастают периферические отеки.

При отсутствии лечения в 70% случаев наступает смерть. У мужчин и женщин тканевой гипотиреоз вызывает снижение половой функции, развитие бесплодия.

Диагностика периферического гипотиреоза затруднительна. Часто отмечаются нормальные значения ТТГ, Т3, Т4 в крови. При прогрессировании генерализованной формы болезни в крови можно обнаружить пониженный уровень Т3, Т4 при нормальном или несколько повышенном ТТГ. Данные инструментальных исследований (УЗИ щитовидной железы, МРТ гипофиза) малоинформативны, т. к.

патология щитовидной железы и гипофиза отсутствуют. Для тканевой резистентности характерно повышения уровня антител к рецепторам тиреотропина (АТТ–рТТГ). Подтверждение диагноза может потребовать сдачи дополнительных генетических анализов.

Дифференциальную диагностику патологии проводят с другими видами гипотиреоза (первичным, вторичным), используя данные анамнеза, клиническую картину, лабораторные показатели Т3, Т4, ТТГ.

При нормальном уровне Т3, Т4, тиреотропина заместительная гормональная терапия не проводится. Пациенту показано наблюдение эндокринолога и контроль гормонов раз в полгода. При формировании клинического периферического гипотиреоза назначается комбинированная гормональная терапия, включающая препараты трийодтиронина и тетрайодтиронина.

Лечение предполагает ограничение потребления соли, легкоусвояемых углеводов, жирной пищи, продуктов, снижающих уровень тиреодиных гормонов (бобовые, сладкий картофель, орехи, чеснок).

Прогноз заболевания при контроле гормонального статуса, наблюдении эндокринолога благоприятный. Гормональная терапия позволяет избежать развития клинического гипотиреоза, поддерживает оптимальный уровень тиреоидных гормонов.

Запущенная стадия периферического гипотиреоза, отсутствие грамотного лечения увеличивает вероятность развития сердечной, почечной недостаточности, гипотиреозной комы и смерти.

Во избежание осложнений у лиц с осложненным семейным анамнезом рекомендовано ежегодное наблюдение эндокринолога, контроль тиреотропного и тиреоидных гормонов.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/zabolevanija_endocrinology/peripheral-hypothyroidism

Функциональные отклонения в тиреоидном статусе (синдром эутиреоидной патологии) при соматических заболеваниях | #12/18 | Журнал «Лечащий врач»

Как показывает клиническая практика, нередко при соматических заболеваниях, особенно тяжело протекающих, возникают отклонения в крови уровней общих и/или свободных фракций тирео­идных гормонов в отсутствие органического поражения самой щитовидной железы (ЩЖ) [1, 2]. По данным отдельных авторов, до 70% пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии, имеют транзиторные отклонения в концентрации тиреоидных гормонов [3].

В литературе для обозначения данного состояния используются различные термины: синдром нетиреоидных заболеваний, эутиреоидный патологический синдром, синдром эутиреоидной слабости, синдром псевдодисфункции ЩЖ, синдром эутиреоидного больного, синдром эутиреоидной патологии (СЭП). Последнее название нам представляется наиболее предпочтительным.

Полагают, что в основе развития СЭП лежат механизмы, связанные с нарушением дейодирования тироксина (Т4) в печени, увеличением или уменьшением связывания гормонов ЩЖ с белками плазмы, повышением утилизации три­йодтиронина (Т3) тканями, отклонениями секреции тиреотропного гормона (ТТГ) и рядом других процессов [4]. В отечественной литературе принято выделять 3 основных типа СЭП.

Кроме вышеперечисленных типов СЭП, выделяют так называемый синдром «аномалий ТТГ» [7], в который объединяют состояния с низким или высоким уровнем ТТГ при нормальных значениях в крови Т3 и Т4. Так как этот синдром не входит в вышеприведенную классификацию разновидностей СЭП, мы предлагаем обозначать его как СЭП 4-го типа (СЭП-4) [8].

Широкая распространенность патологии ЩЖ, многообразие ее клинических проявлений обусловили относительное частое и вместе с тем не всегда оправданное использование тестов оценки тиреоидного статуса при различных соматических заболеваниях. При их проведении не всегда учитывается, что результаты этих тестов могут быть достаточно сложны в интерпретации [9]. Это относится, в частности, к функциональным отклонениям тиреоидного статуса, трактуемым как СЭП.

Целью настоящего исследования явилось изучение распространенности СЭП и его типов при различных соматических заболеваниях.

Материалы и методы исследования

В исследование случайным образом отобрано 1008 человек, больных различными соматическими заболеваниями и госпитализированных в стационары специализированных лечебных учреждений г. Чебоксары.

В зависимости от патологии пациенты были распределены по следующим клиническим группам: сахарный диабет (СД) 1 типа — 58 человек, СД 2 типа — 60, наследственный эритроцитоз — 60, язвенная болезнь (ЯБ) 12-перстной кишки — 60, остеоартроз — 56, ревматоидный артрит — 95, туберкулез легких — 76, гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) челюстно-лицевой области — 88, пневмония — 90, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — 64, хроническая болезнь почек (ХБП) 5-й стадии — 72, острый инфаркт миокарда — 60, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) — 68, преэклампсия — 101 человек.

Контрольная группа сформирована из 45 человек, отобранных после детального обследования популяционной выборки из 205 практически здоровых жителей Чувашии. У лиц контрольной группы были исключены соматические заболевания, клинические признаки гипо- и гипертиреоза, а путем ультразвукового исследования (УЗИ) — структурные изменения в ЩЖ.

У всех обследованных контрольной и клинических групп наряду с УЗИ ЩЖ исследовали посредством иммуноферментного анализа содержание в крови ТТГ, общих и свободных фракций Т3 и Т4, антител к тиреопероксидазе.

Причем у всех больных уровень тирео­идных гормонов определяли в динамике 2–3 раза, а у отдельных пациентов с отклонениями в тиреоидном статусе при сомнении в диагнозе — через 2–4 недели после выписки из стационара.

Ни один из обследуемых пациентов не принимал в период наблюдения препараты, способные повлиять на тиреоидные показатели (глюкокортикоиды, β-блокаторы, амиодарон и др.).

В группе контроля случаев СЭП выявлено не было. При сравнении распространенности СЭП в клинических группах с группой контроля использовали точный метод Фишера с определением достоверности различий PF. При большом объеме выборки (при n > 60) предпочтение отдавали критерию кси-квадрат (χ2) с поправкой Йейтса (Pχ2). Различия относительных величин считали достоверными при PF и Pχ2 ≤ 0,05.

Результаты и их обсуждение

Как уже было отмечено, в группе контроля у здоровых лиц не было выявлено ни одного случая СЭП. Между тем, как следует из данных таблицы, в клинических группах СЭП встречался более чем в трети случаев — 36,5 ± 1,5% (368 из 1008) и его представительство в существенной мере зависело от характера патологии.

В половине и более случаев СЭП встречался при наследственном эритроцитозе, ХБП 5-й стадии, обоих типах СД. При этих заболеваниях доминировал СЭП-1 («синдром низкого Т3»).

Этот тип был самым распространенным и во всей клинической группе в целом: он встречался практически у каждого пятого (19,4%) пациента с тяжелым соматическим заболеванием.

Снижение Т3 в крови в этих случаях было, очевидно, связано с торможением периферической конверсии Т4 в Т3 вследствие угнетения 5’-монодейодиназ [10]. Этому, по нашему мнению, способствуют метаболические нарушения на тканевом уровне (ацидоз, гипоксия, оксидативный стресс и др.

), которые обычно обусловлены декомпенсацией основного заболевания (кето­ацидоз при СД 1 типа, острая левожелудочковая недостаточность при остром инфаркте миокарда, тканевая гипоксия при наследственном эритроцитозе, эндотоксикоз при ГВЗ) [11].

СЭП-2 («синдром низкого Т4») выявлялся нами у больных с СД 1 типа, имеющих выраженную диабетическую нефропатию, у пациентов с ОНМК, у больных с обострением ЯБ 12-перстной кишки, ХБП 5-й стадии, получающих программный гемодиализ. При этом типе СЭП наряду с ухудшением периферической конверсии Т4 в Т3, по всей видимости, снижается и продукция Т4 в самой ЩЖ. Не исключено, что имеет значение и усиление метаболического клиренса Т4 [10].

СЭП-3 (синдром «высоких Т3 и/или Т4») был свойственен 61,8% пациентов с легочным туберкулезом. Как правило, он наблюдался при активных проявлениях туберкулеза — распаде, обсеменении и бактериовыделении.

Кроме того, высокие цифры свободных Т4 и Т3 были зафиксированы у 10% пациентов с ОНМК, которым свойственно более тяжелое течение постинсультного периода. Природа этого типа СЭП до конца не ясна.

Повышение в крови Т4 можно связать, на наш взгляд, с увеличением в крови уровня тироксинсвязывающего глобулина, недостаточной ассимиляцией Т4 печенью, стимулирующим влиянием на ЩЖ продуктов распада тканей и жизнедеятельности микобактерий [11].

Как уже отмечалось, СЭП-4 тождественен синдрому «аномалий ТТГ», выделяемому отдельными авторами для обозначения состояний, при которых наблюдается или пониженный, или повышенный уровень ТТГ [7]. Согласно нашим данным, СЭП-4 относительно часто встречался при остром инфаркте миокарда (26,7%) и остеоартрозе (25,0%).

Причем при обоих заболеваниях наблюдался вариант с низким уровнем ТТГ. При остром инфаркте миокарда это снижение объяснялось угнетающим влиянием на синтез ТГГ глюкокортикоидов, а при остеоартрозе — воспалительных цитокинов [8, 11]. СЭП-4 с высоким ТТГ — самая редкая, на наш взгляд, разновидность СЭП.

Кратковременное повышение ТТГ перед выздоровлением отмечают и другие авторы [9].

Несмотря на то, что низкий и высокий ТТГ зачастую при СЭП являются последовательными фазами адаптивной реакции гипофиза на тот или иной патологический процесс, объединять эти две разновидности СЭП в пределах одного типа можно только с определенными оговорками.

Мы предлагаем в пределах СЭП-4 выделять отдельно подтип с низким уровнем ТТГ (подтип 4а) и с высоким уровнем ТТГ (подтип 4б). В общем случае 4а-подтип характерен для острой фазы патологического процесса, 4б-подтип является предвестником процесса выздоровления.

Динамическое наблюдение за соматическими больными демонстрирует связь выраженности отклонений в тиреоидных гормонах с тяжестью патологического процесса и безусловную обратимость этих сдвигов по мере улучшения состояния.

Пока неясно, является ли СЭП благоприятной адаптивной реакцией на болезнь, вызывающей уменьшение энергетических потребностей тканей, либо неблагоприятной реакцией, приводящей к угнетению обменных процессов [6].

С учетом этого мы, как и большинство авторов, не считаем, что функциональные сдвиги в тиреиодном статусе по типу СЭП нуждаются в дополнительной медикаментозной коррекции.

Заключение

Таким образом, проведенное исследование демонстрирует относительно высокую частоту функциональных отклонений тиреоидного статуса по типу СЭП у тяжелых соматических больных, которая в зависимости от нозологии варьирует в пределах от 10% до 65,5%.

Существует определенный параллелизм между тяжестью патологии, вероятностью развития и выраженностью гормональных отклонений при СЭП: чем тяжелее основное заболевание, тем более выражены изменения в содержании тиреоидных гормонов.

СЭП, как правило, не нуждается в специальной медикаментозной коррекции. Залогом его обратного развития является успешное лечение основного заболевания.

Литература

1. Wartofsky L. The low T3 or «sick euthyroid syndrome»: update 1994. In.: Braverman L. E., Refetoff S. (eds). Clinical and molecular Aspects of Diseases of the Thyroid // Endocrin. Rev. Monographs. 1994; 3: 248–251.
2. Wartofsky L., Burman K. D. Alteration in thyroid function in patients with systemic illnesses: the «euthyroid sick syndrome» // Endocr. Rev. 1982; 3: 164–217.
3. Sattar A., Asif N., Dawood M. M. et al. Euthyroid sick syndrome // J. Pakistan Med As. 2003; 53 (6): 45–57.
4. Браверман Л. И. Болезни щитовидной железы / Пер. с англ. Л. И. Браверман. М.: Медицина, 2000. 432 с.
5. Трошина Е. А., Абдулхабирова Ф. М. Синдром эутиреоидной патологии (Euthyroid sick syndrome) // Проблемы эндокринологии. 2001; 47 (6): 34–36.
6. Панченкова Л. А., Трошина Е. А., Юркова Т. Е. Синдром эутиреоидной патологии в клинике внутренних болезней // Российские медицинские вести. 2003; 8 (1):. 11–15.
7. Chopra I. J., Hershman J. M., Pardridge W. M., Nicoloff J. T. Thyroid function in nonthyroidal illness // Ann Intern Med. 1983; 98: 946–957.
8. Мадянов И. В., Кичигин В. А., Кублов А. А. и др. Функциональные нарушения тиреоидного статуса в практике врача (патогенез, классификация, диагностика, тактика). Информационно-методическое письмо / Под ред. И. В. Мадянова, В. А. Кичигина. Чебоксары: Фонд «Здоровье», 2004. 15 с.
9. Мельниченко Г. А., Рыбакова А. А. Как оценивать функциональное состояние щитовидной железы и что делать в ситуации, когда тесты оказываются неадекватными? // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2018; 14 (2): 86–91. DOI: 10.14341/ket9671.
10. Будневский В. А., Грекова Т. И., Бурлачук В. Т. Синдром нетиреоидных заболеваний // Клиническая тиреоидология. 2004; 2 (1): 5–9.
11. Мадянов И. В., Кичигин В. А. Структура и распространенность синдрома псевдодисфункции щитовидной железы при соматических заболеваниях // Практическая медицина. 2008; 3 (27): 36–37.

В. А. Кичигин*, 1, кандидат медицинских наук И. В. Мадянов**, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ВО ЧГУ им. И. Н. Ульянова, Чебоксары ** ГАУ ДПО ИУВ МЗ ЧР, Чебоксары

Источник: https://www.lvrach.ru/2018/12/15437159/

Биология и медицина

В 70-е годы прошлого столетия было показано, что эффекты Т4 и
Т3 опосредуются внутриклеточными рецепторами.

Позднее идентифицировали
гены рецепторов тиреоидных
гормонов : протоонкоген
c-erb Aальфа на 17-й
хромосоме (кодирующий рецептор типа альфа) и протоонкоген c-erb Абета на 3-й хромосоме (кодирующий
рецептор типа бета).

Затем установили, что ген c-erb Абета кодирует белок,
связывающий Т4 и Т3 и обладающий высоким сродством к этим гормонам.

Синдромы резистентности к тиреоидным гормонам . Известно три таких
синдрома:

— Генерализованная резистентность к
тиреоидным гормонам характеризуется повышением уровней свободных Т4 и
Т3 в сыворотке и резистентностью всех тканей-мишеней к этим гормонам.
Обычно при повышении уровней свободных
Т4 и Т3 концентрация ТТГ в сыворотке снижается (по принципу
отрицательной обратной связи).

Другие компоненты синдрома:
низкорослость , зернистость или исчерченность эпифизов на
рентгенограмме (из-за отсутствия эффекта тиреоидных гормонов оссификация
эпифизов происходит неравномерно), другие аномалии опорно- двигательной
системы и соматические аномалии.

Резистентность органов-мишеней (костей,
мозга, печени, сердца, гипофиза) к тиреоидным гормонам у разных больных
различается. В частности, весьма разнообразны могут быть нарушения интеллекта : от нарушения
внимания до умственной отсталости. Синдром наследуется, как правило,
аутосомно-доминантно.

В некоторых семьях обнаружена мутация гена c-erb Абета в
последовательности, кодирующей домен рецептора, связывающий Т4 и Т3. Такие
мутации относятся к классу доминантно-негативных (мутантная форма рецептора
присутствует в клетках вместе с нормальным рецептором и блокирует
активность нормального рецептора). По-видимому, компенсаторное повышение
уровня Т4 и Т3 обусловлено наличием мутантных рецепторов во многих тканях
(т. е. доминантно-негативным ингибированием нормальных рецепторов).

— У
большинства больных с синдромом генерализованной резистентности к
тиреоидным гормонам нет клинических признаков тиреотоксикоза, а у некоторых
больных даже отмечается гипотиреоз .

Напротив,
при избирательной резистентности гипофиза к
тиреоидным гормонам наблюдается
тиреотоксикоз . Этот вариант заболевания наследуется, как правило,
аутосомно-доминантно и тоже характеризуется нормальным уровнем ТТГ в
сыворотке.

У одного из больных обнаружили мутацию в 311-м кодоне гена
рецептора тиреоидных гормонов, вызывающую нарушение связывания Т3. Однако
присутствие мутантной формы рецептора не влияло на активность нормальных
рецепторов.

По-видимому, развитие заболевания у этого больного было
обусловлено не доминантно-негативной мутацией гена рецептора Т4 и Т3, а
каким-то другим генетическим дефектом.

— Очень редко встречается частичная периферическая резистентность к тиреоидным
гормонам , приводящая к гипотиреозу .
Известен один случай: у больного после тиреоэктомии удавалось поддерживать
эутиреоз только путем введения очень высоких доз
лиотиронина ; уровень ТТГ в сыворотке при этом снижался . Причины и механизмы
развития этой формы резистентности к тиреоидным гормонам не выяснены.

Ссылки:

Источник: http://medbiol.ru/medbiol/eclin/001c2980.htm

Резистентность к тиреоидным гормонам

Резистентность к тиреоидным гормонам обнаруживается все чаще. У большин­ства больных отмечается зоб и повышение уровня Т4, Т3, свободного Т4, свободного Т3.

В этих слу­чаях, несмотря на клинический эутиреоз, нередко ошибочно диагностируют диффузный токсический зоб. Иногда наблюдаются некоторые признаки ги­потиреоза, включая легкую умственную отсталость и задержку роста и созревания скелета. Этой па­тологии часто сопутствует синдром нарушения внимания с гиперактивностью.

Однако у больных с последним синдромом риск резистентности к ти­реоидным гормонам не повышен. Степень рези­стентности тканей к тиреоидным гормонам у раз­ных людей может быть различной.

Отсутствие сниже­ния уровня ТТГ говорит о резистентности к тиреоидным гормонам не только периферических тканей, но и гипофиза. Этот дефект наследуется обычно как аутосомно-доминантный признак.

Об­наружено более 40 различных точечных мутаций гена Р-рецептора тиреоидных гормонов, изменяю­щих гормонсвязывающий домен этого рецептора, но не они определяют фенотип патологии. Одна и та же мутация выявляется у лиц с генерализо­ванной и изолированной резистентностью гипофи­за, причем оба эти варианта встречаются даже у членов одной семьи.

У гомозигот по мутации гена рецептора для тиреоидных гормонов резистентность выражена особенно сильно. Поскольку она суще­ствует и у гетерозигот, это говорит о доминантно­негативном эффекте аномального рецепторного белка, который препятствует функции рецептора, кодируемого нормальным аллелем гена. О таком диагнозе следует думать в случаях обнаружения повышенного уровня Т4 при скрининге новорож­денных. В отсутствие задержки роста и созревания костей лечение обычно не требуется.

У 2 детей от близкородственных браков наблю­далась аутосомно-рецессивная форма болезни. В этих случаях ги­потиреоз проявлялся рано, а исследования ДНК у одного ребенка обнаружили крупную делецию в гене Р-рецептора тиреоидных гормонов. Такой генетический дефект обусловливает, по-видимо­му, высокую степень резистентности к этим гор­монам.

Известны отдельные случаи, в которых рези­стентным к тиреоидным гормонам оказывался только гипофиз, а периферические ткани сохра­няли чувствительность к ним. Поэтому у больных наблюдался зоб и гипертиреоз. Результаты лабо­раторных исследований не отличались от таковых при генерализованной резистентности. Это состояние необходимо отли­чать от ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза.

Лечение болезни

Описан случай успешного лечения тироксином. У другого больного снижения секреции ТТГ уда­лось добиться с помощью бромокриптина. Найти препарат для лечения этого заболевания несложно в Интернете http://spravka-apteka.com.ua.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Источник: http://surgeryzone.net/info/informaciya-po-endokrinologii/rezistentnost-k-tireoidnym-gormonam.html

Cиндром резистентности к тиреоидным гормонам

Различают две формы этого синдрома:

.

1. генерализованную резистентность к тиреоидным гормонам (ГенРТГ);
2. избирательную гипофизарную резистентность к ним (ГипРТГ).

ГенРТГ впервые была описана в 1967 г. как часть семейного синдрома, включающего глухонемоту, зернистость эпифизов на рентгенограмме, зоб и аномально повышенный уровень тиреоидных гормонов на фоне нормальной концентрации ТТГ в сыворотке. С этого времени в литературе появились описания более 500 таких случаев.

Клинические проявления ГенРТГ непостоянны. Большинство больных остаются в эутиреоидном состоянии, но у некоторых наблюдаются зоб, замедление роста, задержка полового развития, рассеянное внимание, гиперактивность и тахикардия в покое.

В 75% описанных случаев заболевание имело семейный характер и наследовалось как аутосомно-доминантный признак. При лабораторном исследовании находят повышение уровней Т4, свТ4 и Т3 в сыворотке на фоне нормальной или повышенной концентрации ТТГ.

При молекулярных исследованиях обнаруживаются точечные мутации гена ТРр, меняющие строение рецептора таким образом, что он теряет способность связывать Т3, но сохраняет способность связывать ДНК.

Взаимодействие неактивных димеров или гетеродимеров мутантного рецептора с ТЧЭ обусловливает, вероятно, постоянную репрессию генов-мишеней. Вариабельность клинических проявлений синдрома ГенРТГ можно отчасти объяснить разными точечными мутациями гена ТРВ в разных семьях. Выяснение характера мутации у отдельного больного позволяет диагностировать данный синдром у остальных членов семьи методами молекулярного скрининга.

{module директ4}

У большинства больных с ГенРТГ дефект рецептора частично компенсируется повышенными уровнями Т3 и Т4, и лечение не требуется. Иногда в таких случаях ошибочно диагностируют болезнь Грейвса и подвергают больных радиойодтерапии или хирургической операции.

Некоторые дети с этим синдромом нуждаются в лечении тиреоидными гормонами для устранения отставания в росте и умственном развитии.Избирательная ГипРТГ встречается реже и проявляется симптомами легкого тиреотоксикоза с зобом и повышением уровней Т4 и Т3 в сыворотке на фоне нормальной или повышенной концентрации ТТГ.

В настоящее время ГипРТГ не рассматривают в качестве отдельного синдрома. По всей вероятности, из-за малой чувствительности и специфичности признаков и симптомов легкого гипертиреоза его не всегда выявляют в отдельных случаях этого синдрома. Кроме того, резистентность к тиреоидным гормонам может быть неполной и в разных тканях выраженной в разной степени.

Действительно, при обоих вариантах синдрома находили одинаковые мутации гена ТРβ. При тяжелых симптомах гипертиреоза используют β-адреноблокаторы, антитиреоидные средства или радиойодтерапию.

Мутации гена рецептора ТТГ (ТТГ-Р)Мутации гена ТТГ-Р лежат в основе различных клинических синдромов.

Соматические мутации, нарушающие строение трансмембранного домена ТТГ-Р, могут активировать рецептор, что приводит к образованию одиночных или множественных гиперфункционирующих аденом щитовидной железы, тогда как мутации в зародышевой линии клеток сопровождаются врожденным гипертиреозом, который можно спутать с неонатальной болезнью Грейвса. Мутации, нарушающие строение внеклеточного N-концевого домена ТТГ-Р обусловливают резистентность к ТТГ и субклинический или явный гипотиреоз. В одних случаях нормальный рост и развитие больных сохраняются, но уровень ТТГ в сыворотке постоянно повышен. В других имеет место тяжелый гипотиреоз (кретинизм) с низким содержанием свТ4, повышенным уровнем ТТГ в сыворотке и отсутствием реакции на экзогенный ТТГ. У таких больных может быть нарушено сопряжение ТТГ-Р с Gs-белком, необходимое для активации аденилатциклазы.

Источник: https://www.sweli.ru/zdorove/meditsina/endokrinologiya/cindrom-rezistentnosti-k-tireoidnym-gormonam.html

Резистентность к гормонам

Стероидные и тиреоидные гормоны, а также витамин D влияют на клетки-мишени путём взаимодействия с внутриклеточными рецепторами. Комплекс гормона с рецептором связывается со специфической последовательностью выше точки начала транскрипции и запускает транскрипцию.

Рецепторный белок имеет два важных домена: один связывает гормон, а другой – ДНК. Получение этой информации и знание структуры генов, кодирующих рецепторы, способствовали пониманию причин нескольких заболеваний, для которых характерно отсутствие реакции на указанные гормоны.

Тиреоидная резистентность также может быть результатом мутаций гена, кодирующего рецептор тиреоидного гормона. Несмотря на высокий уровень тиреоидного гормона в плазме крови, у таких боьных наблюдается задержка роста и изменения костной системы. Ткани организма как бы не видят гормон. Два различных тиреоидных рецептора, и , кодируются двумя различными генами, и . В случае генерализованой резистентности к тиреоидным гормонам большинство мутаций, как было показано, происходит в чётко ограниченном участке -гена.

Дефекты рецепторов и резистентность к гормонам.

Ошибки трансляции могут стать причинойрезистентности к гормонам. Резистентность – это неспособность клеток-мишеней реагировать на определённые гормоны (андрогены, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны) и витамин D, действующие через внутриклеточные рецепторы.

У больных, резистентных к андрогенам, эти рецепторы могут отсутствовать; иметь существенно изменённую структуру из-за делеции участков С-конца полипептидной цепи или иметь лишь одну аминокислотную замену в результате точечной мутации, то есть мутации лишь одной пары оснований в молекуле ДНК. Всё это является следствием мутаций гена рецептора андрогенов, поэтому заболевание наследуется. В результате организм больного не отвечает на собственные андрогены, что приводит к бесплодию.

Мутации различных участков в гене липопротеина низкой плотности (ЛПНП) могут вызвать нарушение метаболизма холестерола и привести к гиперхолестеринемии и прждевременному поражению сосудов.

Мутации приводят к уменьшению числа рецепторов или полному их отсутствию; снижению скорости транспорта новосинтезированного рецептора из ЭР в аппарат Гольджи; неспособности рецептора связывать ЛПНП; нарушению рециркуляции ЛПНП рецепторов.

Заболевание обычно передаётся по наследству.

Известны нарушения трансляции белка коллагена, приводящие к потере структурной жесткости этого важнейшего белка опорных тканей организма.

Репарация связана с процессом распознания ошибок (proofreading). Способность ДНК-полимеразы к распознанию ошибок впервые была обнаружена у Е. coli.

Предполагается, что фермент ДНК-полимераза I имеет 3 à 5 – экзонуклеазную активность, с помощью которой проверяет новосинтезированную последовательность оснований, вырезает неправильно спаренные основания и заменяет их на комплементарные.

Восстановление пиримидиновых димеров.

При облучении ДНК ультрофиолетовыми (УФ) лучами между двумя соседними пиримидиновыми остатками могут возникнуть ковалентные связи с образованием пиримидинового димера. Вызванное формированием димеров нарушение структуры ДНК выявляется группой белков, продуцируемых генами uvrАВС.

После расплетания с помощью геликазы РuvrD вырезанный участок ДНК (включающий 12 оснований) удаляется. ДНК-полимераза I заполняет образовавшийся промежуток, используя для репарации обнажённый 3-конец в качестве праймера, а интактную комплементарную цепь – в качестве матрицы.

Наконец, ДНК-лигаза сшивает 3-конец новосинтезированной ДНК с исходной цепью ДНК.

Примечание. Фермент Е. coli ДНК-фотолиаза связывается с изменённым участком ДНК, содержащим димер, активируется светом и расщепляет димер.

Репарация путём вырезания фрагмента используется клеткой и для удаления поперечных сшивок, возникающих под действием противоопухолевых препаратов – таких, как цисплатина, митомицин С и азотистые аналоги иприта.

Восстановление дезаминированного цитозина.

Цитозин в составе ДНК может подвергаться спонтанному дезаминированию с образованием урацила. Поскольку урацил комплементарен аденину (U-А), это потенциально мутагенное изменение. Присутствие урацила в молекуле ДНК распознаётся урацил-ДНК-гликозилазой, которая гидролизирует связь между урацилом и дезоксирибозой.

Образовавшийся после удаления пиримидина промежуток называют АП-сайтом (т.е. апуринизированный участок – без цитозина или Тимина). Данный промежуток распознаёт фермент АП-эндонуклеаза, разрезающая остов молекулы ДНК рядом с удалённым основанием.

ДНК-полимераза I вырезает фосфорилированную дезоксирибозу и вставляет цитозин, комплементарный остатку гуанина интактной цепи. ДНК-лигаза восстанавливает целостность цепи ДНК.

Заболевания, связанные с нарушением репарации ДНК.

К этой группе заболеваний относятся наследственная ретинобластома, анемия Фанкони и пигментная ксеродерма.

Лучше всего изучена пигментная ксеродерма. Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. У больных повышена чувствительность к УФ-лучам и солнечному свету. Вскоре после рождения у них развиваются поражения кожи (дерма атрофируется, происходят рубцовые изменения век, изъявление роговицы; появляются пигментация и изъявление кожи), что часто приводит к развитию рака кожи.

Было показано, что фибробласты из кожи больных пигментной ксеродермой содержат дефектный фермент. Мутации по меньшей мере в 1 из 9 генов могут привести к развитию заболевания.

Хотя частота заболевания низка, носители хотя бы одного из мутированных генов составляют примерно 1% от всего населения.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/6_8969_rezistentnost-k-gormonam.html

Синдром эутиреоидной патологии

Мужчина, 56 лет, госпитализирован с острым инфарктом миокарда. Обследование выявило сердечную недостаточность. Он жалуется на сильную слабость и боль в груди даже при минимальной физической нагрузке. Результаты исследований гормонов щитовидной железы: низкий свободный Т4 — 10 пмоль/л и ТТГ на нижней границе нормального диапазона — 0,6 мМЕ/л.

• Как результаты исследований щитовидной железы соотносятся с состоянием здоровья пациента?
• Как нужно дальше обследовать пациента?
• Показана ли ему заместительная терапия гормонами щитовидной железы?

Современные методы исследования функции щитовидной железы с определением свободных гормонов и высокочувствительные методы определения ТТГ облегчили диагностику нарушений функции щитовидной железы.

Синдром эутиреоидной патологии представляет собой физиологические изменения, возникающие у пациентов при различных, как правило, тяжелых соматических заболеваниях в отсутствие патологии щитовидной железы. Клиницисты обычно не рекомендуют оценивать функцию щитовидной железы во время тяжёлых интеркуррентных заболеваний.

Однако известно, что изменения функций щитовидной железы, возникающие у пациентов с сепсисом, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью и другими критическими состояниями, имеют прогностическое значение. Физиологическая основа таких изменений теперь становится понятной.

1. Наиболее часто встречаются следующие ситуации.
2. Низкий уровень Т3 — самая частая аномалия из-за нарушения периферической конверсии Т4 в Т3, сопровождающаяся увеличением уровня реверсивного Т3.
3. Низкий уровень Т3 и Т4 вследствие снижения продукции гормонов щитовидной железы и повышения уровня связывающих белков.
4. Низкий уровень Т3, Т4 и ТТГ вследствие функциональной гипофункции гипоталамо-гипофизарной системы у тяжёлых пациентов.
5. В кровотоке только 0,3% Т3 и 0,03% Т4 находятся в свободном виде, при этом именно они метаболически активны. Транспорт тиреоидных гормонов осуществляется следующим образом:
6. 70-80% — тироксинсвязывающий глобулин ;
7. 10-15% — транстиретин;
8. 10-15% — альбумин.

Накоплены значительные знания об изменениях содержания белков, транспортирующих тиреоидные гормоны при нетиреоидных заболеваниях. В обычном состоянии общие изменения уровня белков не влияют на уровень свободных гормонов.

Однако кратковременное, например, при остром заболевании быстрое изменение уровня транспортных белков может сместить равновесие между связанными и свободными гормонами, изменяя, таким образом, концентрацию последних.

Кроме того, при острых заболеваниях в плазме повышается фракция ингибиторов связывания с белками — неэстерифицированных жирных кислот.

ТСГ — основной транспортный белок. Белок массой 46,3 кДа — член суперсемейства ингибиторов сывороточных протеаз, также гомолог других антипротеаз, включая aj-антихимотрипсин и otj-антитрипсин.

Ген, кодирующий этот белок, находится на Х-хромосоме, мутации могут вызвать увеличение или уменьшение его экспрессии. Состояния, связанные с изменениями ТСГ.

Аутосомно-доминантная форма дефицита ТСГ может возникать в результате изменения регуляторного гена; при назначении эстрогенов уровень ТСГ может повышаться.

Примечание. Повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина повышает концентрацию гормонов щитовидной железы и наоборот.

ТТР представляет значительный интерес из-за его связи с нейродегенеративными заболеваниями. Белок широко представлен в центральной нервной системе, продуцируется хориоидным сплетением. ТТР формирует основной компонент отложений белка в микрососудистых поражениях и ней- рофибриллярных клубочках при сенильном амилоидозе.

Изменения сывороточного альбумина сопровождают острые тяжёлые заболевания, заболевания печени и почек.

Дейодиназы — селенопротеины, катализирующие отщепление йода в 5′-положение Т4, для получения активной формы Т.

Для DI были идентифицированы три отдельных гена, кодирующих следующие белки: DI1, основной фермент печени и почек,- главное место периферической продукции Т3; DI2 избирательно выделяется в передней доле гипофиза и играет ключевую роль в регуляции выделения ТТГ, связанной с циркуляцией Т4; DI3 — плацентарная форма, связанная с фетальным гомеостазом тиреоидных гормонов, хотя эта форма также выделяется и в других тканях у взрослых людей.

У здоровых лиц приблизительно 30% циркулирующего Т4 подвергается 5- дейодированию для получения Т3,40% подвергается 5-дейодированию для получения рТ3, оставшаяся часть подвергается окислительному дезаминированию и декарбоксилированию для получения трийод- и тетрайодтироуксусной кислоты.

Эги продукты подвергаются дальнейшему дейодированию и выводятся с жёлчью в виде конъюгированных соединений с глюкуронатом или сульфатом.

На активность DI и экспрессию ТТГ в гипофизе влияют циркулирующие и локально продуцируемые цитокины, уровень которых повышается при острых и хронических заболеваниях.

Рецепторы к тиреоидным гормонам — члены суперсемейства ядерных рецепторов. Это гормонактивированные факторы переноса, модулирующие экспрессию спектра генов путём связывания с короткими повторяющимися последовательностями ДНК, известными как Т3-чувствительные элементы.

Рецепторы к тиреоидным гормонам — продукты деятельности двух генов — а и, функционирующих как гетеродимеры. Рецептор. Синдром резистентности к тиреоидным гормонам возникает из-за мутаций в значительно улучшает прогноз.

Показано, что ДИТПК способствует ангиогенезу и уменьшает величину акинетической зоны при инфаркте миокарда.

Питерс и соавт. исследовали гормоны щитовидной железы у множества пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии и подтвердили. что низкие концентрации ТТГ и Т3 наряду с увеличением рТ3 — показатель плохого прогноза.

Интенсивное лечение препаратами инсулина, улучшающее прогноз у пациентов с диабетом в ОРИТ, никак не влияет на концентрацию тиреоидных гормонов. По результатам посмертного исследования содержание DI1 в тканях было прямо пропорционально и обратно пропорционально рТ.

Содержание DI3 в печени, скелетных мышцах было прямо пропорционально концентрации циркулирующего рТ3.

Изменения концентрации тиреоидных гормонов у данного пациента может быть обусловлено острым заболеванием. Возможно, некоторые симптомы связаны с умеренным гипотиреозом. Общая слабость наиболее вероятно является признаком патологии сердца.

Представленные данные не свидетельствуют о том, что необходимо начинать заместительную терапию тиреоидными гормонами в острой фазе заболевания: при гаком лечении возрастает риск возникновения сердечных аритмий. Следует отметить патологические результаты обследования щитовидной железы и повторить его через 6-8 нед после стихания острых симптомов заболевания.

Источник: http://medservices.info/the_euthyroid_syndrome_pathology/

Негеномные эффекты семейства стероидных гормонов. Синдромы резистентности к стероидным и тиреоидным гормонам

Хотя большинство эффектов стероидов реали­зуется путем их прямого влияния на геном, это не исчерпывает всей их биологической активности. Можно привести ряд примеров действия гормонов этого семейства, не укладывающихся в классиче­ские представления о регуляции ими процессов транскрипции.

Такие примеры включают быстрое подавление секреции АКТГ кортизолом, влияние прогестерона на созревание ооцитов и нервную возбудимость, стимуляцию эстрогенами эндотели­альной NO-синтазы (через взаимодействие ЭРа с субъединицей р85 ФИ-ЗК), ингибирование дейо- диназы II типа и стимуляцию митохондриального окисления тиреоидными гормонами, а также регуляцию функции кальциевых каналов 1,25-(ОН)2-витамином D. Недавно установлено присутствие ЭР в плазматической мембране кле­ток-мишеней. Взаимоотношения этих рецепторов с ядерными ЭР и их роль в опосредовании эффек­тов эстрогенов активно изучаются в настоящее вре­мя. Обнаружено новое свойство ПР — их способ­ность взаимодействовать с БНЗ-доменами тирозинкиназ семейства Src и тем самым — с сигнальным путем Ras/Raf/MEK 1/ERK (см. ра­нее). Хотя механизмы всех этих негеномных влия­ний еще не полностью изучены, их значение в неко­торых случаях, по-видимому, не уступает значению геномных эффектов.

Особый класс нетрадиционных гормональных агонистов с необычными биологическими свойст­вами образуют нейростероиды.

Одни из них явля­ются истинными стероидами (например, прогесте­рон), другие представляют собой конъюгаты про­изводных или метаболиты истинных стероидов (например, дигидропрогестерон). Эти агонисты присутствуют в ЦНС и в ряде случаев проявляют высокую биологическую активность.

Принято счи­тать, что они взаимодействуют с рецепторами у-аминомасляной кислоты (ГАМК), увеличивая проницаемость мембраны нейронов для ионов хло­ра, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и угнетению возбудимости нейронов.

Активация этих рецепторов должна оказывать се­дативно-снотворное действие на организм, тогда как ингибирование взаимодействия нейростерои­дов с рецепторам ГАМК должно сопровождаться возбуждением ЦНС.

Синдромы резистентности к стероидным и тиреоидным гормонам

Наследственные дефекты рецепторов этих гор­монов сцеплены с механизмами развития ряда синдромов гормональной резистентности. Клини­ческий фенотип таких синдромов характеризует­ся гормональной недостаточностью, повышением уровня гормональных лигандов в крови и повы­шением уровня соответствующих тропных гормо­нов (например, АКТГ, ТТГ, ФСГ или ЛГ).

Точеч­ные мутации, нарушающие строение цинковых пальцев в ДНК-связывающем домене или ли- ганд-связывающего домена рецептора витамина D, обусловливают одну из форм витамин D-зави­симого рахита (типа II), характеризующуюся ти­пичными изменениями костей, вторичным гипер- паратиреозом и алопецией. Это состояние насле­дуется как аутосомно-рецессивный признак.

Молекулярные дефекты, встречающиеся по всей длине андрогенного рецептора (хотя и концентри­рующиеся в его лиганд-связывающем домене), ас­социируются с резистентностью к андрогенам, проявления которой колеблются от бесплодия до синдрома полной тестикулярной феминизации.

Дефекты глюкокортикоидных ре­цепторов встречаются реже, вероятно, потому, что многие из них несовместимы с жизнью. Тем не ме­нее, обнаружены мутации, нарушающие функцию рецепторов.

В таких случаях в клинической кар­тине преобладают признаки и симптомы, харак­терные для недостаточности глюкокортикоидов (например, слабость, астения) и гиперпродукции надпочечниковых андрогенов (например, гирсу- тизм и преждевременное половое развитие) и ми­нерал окортиков (низкорениновая артериальная гипертония).

По всей вероятности, это обусловле­но выпадением тормозящего влияния глюкокор­тикоидов на секрецию АКТГ и гиперплазией над­почечников вследствие бесплодной попытки восстановить глюкокортикоидную активность на периферии. При резистентности к тиреоидным гормонам находят большое число мутаций гена ТРр. Чаще всего они затрагивают функцию лиганд-связывающего домена рецептора, особенно его участка, взаимодействующего с коактиватором.

Синдромов гормональной резистентности, сцепленных с мутациями гена ТРа, не выявлено. Клинические проявления резистентности к тиреоидным гормонам в типичных случаях сводятся к симптомам легкого дефицита этих гормонов, но иногда соответствуют классическому гипотиреозу с нарушением роста.

Разные ткани могут содер­жать рецепторы с разной чувствительностью к гормонам. Одни ткани (например, гипофиз) ока­зываются более резистентными, чем другие (на­пример, сердце). В результате со стороны послед­них возникают симптомы, характерные для их чрезмерной стимуляции (т.е. для тиреотоксико­за).

Так, тахикардия при резистентности к тирео­идным гормонам может отражать преобладание в сердце нормальных ТРа над мутантными ТР(5. Синдромы гормональной резистентности насле­дуются как аутосомно-доминантный признак.

По-видимому, мутантные рецепторы препятству­ют функции рецепторов, кодируемых нормаль­ным аллелем гена, либо связываясь с ЧЭ с боль­шим сродством, чем нормальные рецепторы (пре­дотвращая тем самым возможность воздействия последних на гены-мишени), либо образуя с ними неактивные гетеродимеры. Дефекты ЭР встреча­ются редко.

Клинически это проявлялось бесплодием и остеопенией, что сви­детельствует о значении эстрогенов для поддер­жания сперматогенеза и роста костей в мужском организме. При недавно обнаруженной мутации гена PPARy фенотип отчетливо напоминал мета­болический синдром (резкая инсулинорезистент- ность, сахарный диабет и артериальная гиперто­ния).

Обнаружен ряд семей с резистентностью к минералокортикоидам, т.е. псевдогипоальдосте- ронизмом I типа, характеризующимся потерей соли в неонатальном периоде, обезвоживанием, артериальной гипотонией, гиперкалиемией и ги- перхлоремическим метаболическим ацидозом, не­смотря на повышенный уровень альдостерона в плазме.

У гетерозиготных носителей мутаций гена МР наблюдается наиболее легкая форма этой патологии, наследуемой как аутосомно-доми­нантный признак, а более тяжелая форма, которая наследуется аутосомно-рецессивным способом, обусловлена инактивирующими мутациями ге­нов, кодирующих субъединицы амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов.

Недавно обнаружена и активирующая мутация гена МР, ведущая к замене Сер810 на Лей810 в моле­куле рецепторного белка. Эта мутация лежит в ос­нове рано развивающейся артериальной гиперто­нии, течение которой резко утяжеляется при бере­менности. Данная мутация обусловливает конститутивную активность МР и так изменяет их специфичность по отношению к лигандам, что антагонисты этих рецепторов (например, прогес­терон) действуют как частичные агонисты. Имен­но это, по-видимому, определяет резкое повыше­ние артериального давления при беременности.

Поделитесь ссылкой:

Источник: https://med-slovar.ru/endokrinologiya/endo/876-negenomnye-effekty-semejstva-steroidnykh-gormonov-sindromy-rezistentnosti-k-steroidnym-i-tireoidnym-gormonam